水溶性黄体酮注射液环糊精组合物及制备方法

发布时间：2019-02-22 16:57:26 丨 浏览次数：

       黄体酮是临床上经常使用的性激素类药物，具有调节激素平衡作用，黄体酮具有孕激素的一般作用，在临床上应用广泛，主要用于月经失调，如闭经的功能性子宫出血，黄体功能不足，先兆性流产和习惯性流产、经前期紧张综合征的治疗，与雌激素周期使用对抗单纯雌激素对内膜的作用。

       黄体酮为脂溶性物质，不溶于水，目前市面上除口服给药外，还主要有阴道给药和注射两种给药途径。血浆中的黄体酮90%以上与蛋白质结合，游离的仅占3%，其代谢物主要与葡萄糖醛酸结合，从尿排泄。目前市面上常见的黄体酮注射液为油溶性注射剂，这类注射剂注射时疼痛反应较大，刺激性大，易过敏，且易引起药物淤积局部肌肉组织造成肿块疼痛等，对患者尤其是长期使用者十分不方便，给临床使用带来不便。为解决这个问题，有的专利采用将黄体酮药物制备亚微乳进而制备成黄体酮注射液，该方法在一定程度上改善了传统油溶液的黄体酮注射液的疼痛感和过敏性，也具有较小的刺激性和长期使用耐受性，但是制备工艺中也增加了水相、油相制备，加热均质，冷却稀释等过程，工艺更为繁复。也有文献采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，用量达到一定比例时，可以增加黄体酮在水中的溶解度，进而制备成水溶液黄体酮注射液，然而羟丙基-β-环糊精虽然有较好的增溶作用，但为了实现其对黄体酮的增溶作用，羟丙基-β-环糊精在处方中的最高达40%，注射液使用安全性会存在一定的风险。

       环糊精及其衍生物与可与药物形成复合物部分目的是为了保护、缓释或增溶，在这种情况下，客体分子最终还是要从环糊精中释放发挥作用。有研究表明，导致或加速客体分子释放主要因素是浓度变化和竞争性取代，而温度和pH影响较小。其研究和应用必将会受到越来越多重视。羟丙基-β-环糊精较环糊精更易与黄体酮形成复合物，因羟丙基取代2，3位羟基H原子后增加环糊精空腔长度，羟丙基上羟基也可能会与黄体酮形成新的氢键，增加复合物稳定性。

       本发明主要解决解决了黄体酮在水中难溶的问题，降低了羟丙基-β-环糊精的用量，主要采用了羟丙基倍他环糊精和氨丁三醇作为混合增溶剂，由于氨丁三醇的协同增溶作用，极大地降低了羟丙基倍他环糊精的用量，提高了制剂的安全性，替代了传统的黄体酮油性注射液注射时疼痛反应强烈，将黄体酮开发成一种水溶性注射液，注射时疼痛反应小、刺激性小的注射剂。