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两大β-环糊精衍生物的结构及性能特点

2018-08-02 09:39:47

      20世纪70年代开始,为了克服天然β-环糊精的缺点,合成了一系列β-环糊精衍生物。β-环糊精衍生物是近年来备受关注的新型药物包合剂,系β-环糊精经不同化学修饰后获得的一系列新型化合物。β-环糊精衍生物种类繁多,主要分为甲基化或烷基化衍生物、羟烷基化衍生物、分枝化衍生物、磺烷基醚化衍生物等几大类,其中2个重要的衍生物分别为羟丙基-β-环糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin,HP-β-CD)和磺丁基-β-环糊精钠(sulfobutylether-β-cyclodextrin sodium,SBE-β-CD)。

1.结构
       HP-β-CD为β-CD的羟烷基化衍生物,系由其分子中葡萄糖残基上的三个羟基的氢原子被羟丙基所取代而形成。SBE-β-CD是一种离子化β-CD衍生物,为β-CD与1,4-丁烷磺内酯发生取代反应的产物。
2.性能
       2.1.水溶性及稳定性  
       HP-β-CD和SBE-β-CD均为白色或类白色无定形固体粉末,在水中的溶解度>500mg/ml。HP-β-CD并可溶于醇的水溶液,对光、碱和热稳定,可耐受80℃和4500lux光照10d,在高湿条件下(相对湿度92.5%)易吸潮,对强酸不稳定。30%SBE-β-CD水溶液的pH为5.4~6.8,40%HP-β-CD水溶液的PH为6~8。
       2.2.体内行为 HP-β-CD不被胃酸和淀粉酶水解,几乎不参与生命体代谢,也不蓄积,口服HP-β-CD绝大部分随大便排出体外,非肠道给药,基本上全部随尿液排出体外。SBE-β-CD无缔合,以原形快速经尿排出,其清除率与HP-β-CD相同,接近肾小球滤过率,其主要分布在细胞外液,与血浆蛋白的结合率较低。
       2.3.安全性
       2.3.1.溶血性 
       溶血试验发现,SBE-β-CD在相同浓度时溶血作用远小于β-CD,而且明显依赖于取代度,随着取代度的增加,SBE-β-CD的溶血作用减小。几种β-CD衍生物的溶血作用由强到弱的次序为:DM-β-CD>β-CD>SBE1-β-CD≈HP-β-CD>SBE4-β-CD>SBE7-β-CD。
       2.3.2.肾毒性 
       HP-β-CD和SBE-β-CD的肾毒性均很低。血浆尿氮(PUN)测定结果发现,SBE5-β-CD组小鼠PUN与生理氯化钠溶液组无统计学差异。病理学检查发现,SBE5-β-CD组未见任何肾伤害。尿排泄研究发现,SBE1-β-CD远快于β-CD,原因可能为SBE1-β-CD分子结构中有极性很大的磺酸基团,从而导致重新收减少,尿排泄加快。
       2.3.3.刺激性 实验表明:HP-β-CD和SBE-β-CD对兔结膜或角膜无毒性反应;对鼻黏膜的刺激SBE-β-CD<hp-β-cd;hp-β-cd对直肠无刺激。
       2.3.4.口服安全性  HP-β-CD和SBE-β-CD因吸收甚少而无毒。动物急性、亚急性实验表明,HP-β-CD和SBE-β-CD对人体安全。自愿受试者服16g/d HP-β-CD,连续14d也无毒性反应,但16g可引起软便和腹泻。
       2.3.5.注射安全性 β-CD分子间氢键是其水溶性小并且据肾毒性的主要原因,故衍生化应着力于消除分子间氢键的基团。将结晶型β-CD衍生为水溶性大无定形的HP-β-CD或SBE-β-CD,可消除全身毒性。HP-β-CD和SBE-β-CD肌肉注射时没有或仅有轻微的刺激。